Gràcies per visitar nature.com. La versió del navegador que esteu utilitzant té compatibilitat limitada amb CSS. Per a una millor experiència, us recomanem que utilitzeu la darrera versió del navegador (o que desactiveu el mode de compatibilitat a l'Internet Explorer). A més, per garantir una compatibilitat continuada, aquest lloc no inclourà estils ni JavaScript.
Aquest estudi presenta un mètode altament eficient per a la síntesi de benzoxazoles utilitzant catecol, aldehid i acetat d'amoni com a matèria primera mitjançant una reacció d'acoblament en etanol amb ZrCl4 com a catalitzador. Una sèrie de benzoxazoles (59 tipus) es van sintetitzar amb èxit mitjançant aquest mètode amb rendiments de fins al 97%. Altres avantatges d'aquest mètode inclouen la síntesi a gran escala i l'ús d'oxigen com a agent oxidant. Les condicions de reacció suaus permeten la funcionalització posterior, cosa que facilita la síntesi de diversos derivats amb estructures biològicament rellevants com ara β-lactames i heterocicles de quinolina.
El desenvolupament de nous mètodes de síntesi orgànica que puguin superar les limitacions en l'obtenció de compostos d'alt valor i augmentar la seva diversitat (per obrir noves àrees potencials d'aplicació) ha atret molta atenció tant en el món acadèmic com en la indústria1,2. A més de l'alta eficiència d'aquests mètodes, el respecte pel medi ambient dels enfocaments que s'estan desenvolupant també serà un avantatge significatiu3,4.
Els benzoxazoles són una classe de compostos heterocíclics que han atret molta atenció a causa de les seves riques activitats biològiques. S'ha informat que aquests compostos posseeixen activitats antimicrobianes, neuroprotectores, anticancerígenes, antivirals, antibacterianes, antifúngiques i antiinflamatòries5,6,7,8,9,10,11. També s'utilitzen àmpliament en diversos camps industrials, com ara la indústria farmacèutica, la sensorica, l'agroquímica, els lligands (per a la catàlisi de metalls de transició) i la ciència de materials12,13,14,15,16,17. A causa de les seves propietats químiques úniques i la seva versatilitat, els benzoxazoles s'han convertit en blocs de construcció importants per a la síntesi de moltes molècules orgàniques complexes18,19,20. Curiosament, alguns benzoxazoles són productes naturals importants i molècules farmacològicament rellevants, com ara el nakijinol21, la boxazomicina A22, la calcimicina23, la tafamidis24, la cabotamicina25 i el neosalvianè (Figura 1A)26.
(A) Exemples de productes naturals i compostos bioactius basats en benzoxazol. (B) Algunes fonts naturals de catecols.
Els catecols s'utilitzen àmpliament en molts camps com ara la indústria farmacèutica, la cosmètica i la ciència de materials27,28,29,30,31. També s'ha demostrat que els catecols posseeixen propietats antioxidants i antiinflamatòries, cosa que els converteix en possibles candidats com a agents terapèutics32,33. Aquesta propietat ha portat al seu ús en el desenvolupament de cosmètics antienvelliment i productes per a la cura de la pell34,35,36. A més, s'ha demostrat que els catecols són precursors eficaços per a la síntesi orgànica (Figura 1B)37,38. Alguns d'aquests catecols són molt abundants a la natura. Per tant, el seu ús com a matèria primera o material de partida per a la síntesi orgànica pot incorporar el principi de la química verda d'"utilitzar recursos renovables". S'han desenvolupat diverses rutes diferents per preparar compostos de benzoxazol funcionalitzats7,39. La funcionalització oxidativa de l'enllaç C(aril)-OH dels catecols és un dels enfocaments més interessants i nous per a la síntesi de benzoxazoles. Exemples d'aquest enfocament en la síntesi de benzoxazoles són les reaccions de catecols amb amines40,41,42,43,44, amb aldehids45,46,47, amb alcohols (o èters)48, així com amb cetones, alquens i alquins (Figura 2A)49. En aquest estudi, es va utilitzar una reacció multicomponent (MCR) entre catecol, aldehid i acetat d'amoni per a la síntesi de benzoxazoles (Figura 2B). La reacció es va dur a terme utilitzant una quantitat catalítica de ZrCl4 en un dissolvent etanol. Cal tenir en compte que el ZrCl4 es pot considerar un catalitzador d'àcid de Lewis verd, és un compost menys tòxic [DL50 (ZrCl4, oral per a rates) = 1688 mg kg−1] i no es considera altament tòxic50. Els catalitzadors de zirconi també s'han utilitzat amb èxit com a catalitzadors per a la síntesi de diversos compostos orgànics. El seu baix cost i l'alta estabilitat a l'aigua i l'oxigen els converteixen en catalitzadors prometedors en la síntesi orgànica51.
Per trobar les condicions de reacció adequades, vam seleccionar el 3,5-di-tert-butilbenzè-1,2-diol 1a, el 4-metoxibenzaldehid 2a i la sal d'amoni 3 com a reaccions model i vam dur a terme les reaccions en presència de diferents àcids de Lewis (LA), diferents dissolvents i temperatures per sintetitzar el benzoxazol 4a (Taula 1). No es va observar cap producte en absència de catalitzador (Taula 1, entrada 1). Posteriorment, es van provar un 5% molar de diferents àcids de Lewis com ara ZrOCl2.8H2O, Zr(NO3)4, Zr(SO4)2, ZrCl4, ZnCl2, TiO2 i MoO3 com a catalitzadors en dissolvent EtOH i es va trobar que el ZrCl4 era el millor (Taula 1, entrades 2-8). Per millorar l'eficiència, es van provar diversos dissolvents, com ara dioxà, acetonitril, acetat d'etil, dicloroetà (DCE), tetrahidrofuran (THF), dimetilformamida (DMF) i dimetilsulfòxid (DMSO). Els rendiments de tots els dissolvents provats van ser inferiors als de l'etanol (Taula 1, entrades 9-15). L'ús d'altres fonts de nitrogen (com ara NH4Cl, NH4CN i (NH4)2SO4) en lloc d'acetat d'amoni no va millorar el rendiment de la reacció (Taula 1, entrades 16-18). Estudis posteriors van mostrar que les temperatures inferiors i superiors a 60 °C no van millorar el rendiment de la reacció (Taula 1, entrades 19 i 20). Quan la càrrega de catalitzador es va canviar al 2 i 10 mol %, els rendiments van ser del 78% i el 92%, respectivament (Taula 1, entrades 21 i 22). El rendiment va disminuir quan la reacció es va dur a terme sota atmosfera de nitrogen, cosa que indica que l'oxigen atmosfèric pot tenir un paper clau en la reacció (Taula 1, entrada 23). Augmentar la quantitat d'acetat d'amoni no va millorar els resultats de la reacció i fins i tot va disminuir el rendiment (Taula 1, entrades 24 i 25). A més, no es va observar cap millora en el rendiment de la reacció en augmentar la quantitat de catecol (Taula 1, entrada 26).
Després de determinar les condicions òptimes de reacció, es va estudiar la versatilitat i l'aplicabilitat de la reacció (Figura 3). Com que els alquins i els alquens tenen grups funcionals importants en la síntesi orgànica i són fàcilment susceptibles de derivatització posterior, es van sintetitzar diversos derivats de benzoxazol amb alquens i alquins (4b-4d, 4f-4g). Utilitzant 1-(prop-2-in-1-il)-1H-indol-3-carbaldehid com a substrat d'aldehid (4e), el rendiment va arribar al 90%. A més, es van sintetitzar benzoxazoles substituïts amb haloalquil amb alts rendiments, que es poden utilitzar per a la lligadura amb altres molècules i la derivatització posterior (4h-4i) 52. El 4-((4-fluorobenzil)oxi)benzaldehid i el 4-(benziloxi)benzaldehid van proporcionar els benzoxazoles corresponents 4j i 4k amb alts rendiments, respectivament. Amb aquest mètode, vam sintetitzar amb èxit derivats de benzoxazol (4l i 4m) que contenien grups quinolones53,54,55. El benzoxazol 4n, que conté dos grups alquins, es va sintetitzar amb un rendiment del 84% a partir de benzaldehids 2,4-substituïts. El compost bicíclic 4o, que conté un heterocicle d'indol, es va sintetitzar amb èxit en condicions optimitzades. El compost 4p es va sintetitzar utilitzant un substrat aldehid unit a un grup benzonitril, que és un substrat útil per a la preparació de supramolècules (4q-4r)56. Per destacar l'aplicabilitat d'aquest mètode, es va demostrar la preparació de molècules de benzoxazol que contenen grups β-lactama (4q-4r) en condicions optimitzades mitjançant la reacció de β-lactames funcionalitzades amb aldehid, catecol i acetat d'amoni. Aquests experiments demostren que el nou enfocament sintètic es pot utilitzar per a la funcionalització en etapes avançades de molècules complexes.
Per demostrar encara més la versatilitat i la tolerància d'aquest mètode als grups funcionals, vam estudiar diversos aldehids aromàtics, incloent-hi grups donadors d'electrons, grups atraients d'electrons, compostos heterocíclics i hidrocarburs aromàtics policíclics (Figura 4, 4s-4aag). Per exemple, el benzaldehid es va convertir en el producte desitjat (4s) amb un rendiment aïllat del 92%. Els aldehids aromàtics amb grups donadors d'electrons (inclosos -Me, isopropil, tert-butil, hidroxil i para-SMe) es van convertir amb èxit en els productes corresponents amb rendiments excel·lents (4t-4x). Els substrats d'aldehids estèricament impedits van poder generar productes de benzoxazol (4y-4aa, 4al) amb rendiments de bons a excel·lents. L'ús de benzaldehids metasubstituïts (4ab, 4ai, 4am) va permetre la preparació de productes de benzoxazol amb rendiments elevats. Els aldehids halogenats com ara (-F, -CF3, -Cl i Br) van donar els benzoxazoles corresponents (4af, 4ag i 4ai-4an) amb rendiments satisfactoris. Els aldehids amb grups atractors d'electrons (per exemple, -CN i NO2) també van reaccionar bé i van donar els productes desitjats (4ah i 4ao) amb rendiments elevats.
Sèrie de reaccions utilitzada per a la síntesi dels aldehids a i b. a Condicions de reacció: 1 (1,0 mmol), 2 (1,0 mmol), 3 (1,0 mmol) i ZrCl4 (5 mol%) es van fer reaccionar en EtOH (3 mL) a 60 °C durant 6 h. b El rendiment correspon al producte aïllat.
Els aldehids aromàtics policíclics com l'1-naftaldehid, l'antracen-9-carboxaldehid i el fenantrè-9-carboxaldehid van poder generar els productes desitjats 4ap-4ar amb rendiments elevats. Diversos aldehids aromàtics heterocíclics, com ara el pirrol, l'indol, la piridina, el furan i el tiofè, van tolerar bé les condicions de reacció i van poder generar els productes corresponents (4as-4az) amb rendiments elevats. El benzoxazol 4aag es va obtenir amb un rendiment del 52% utilitzant l'aldehid alifàtic corresponent.
Regió de reacció amb aldehids comercials a, b. a Condicions de reacció: 1 (1,0 mmol), 2 (1,0 mmol), 3 (1,0 mmol) i ZrCl4 (5 mol %) es van fer reaccionar en EtOH (5 mL) a 60 °C durant 4 h. b El rendiment correspon al producte aïllat. c La reacció es va dur a terme a 80 °C durant 6 h; d La reacció es va dur a terme a 100 °C durant 24 h.
Per il·lustrar encara més la versatilitat i l'aplicabilitat d'aquest mètode, també vam provar diversos catecols substituïts. Els catecols monosubstituïts com el 4-tert-butilbenzè-1,2-diol i el 3-metoxibenzè-1,2-diol van reaccionar bé amb aquest protocol, donant els benzoxazoles 4aaa–4aac amb rendiments del 89%, 86% i 57%, respectivament. També es van sintetitzar amb èxit alguns benzoxazoles polisubstituïts utilitzant els catecols polisubstituïts corresponents (4aad–4aaf). No es van obtenir productes quan es van utilitzar catecols substituïts amb deficiència d'electrons com el 4-nitrobenzè-1,2-diol i el 3,4,5,6-tetrabromobenzè-1,2-diol (4aah–4aai).
La síntesi de benzoxazol en quantitats de grams es va dur a terme amb èxit en condicions optimitzades, i el compost 4f es va sintetitzar amb un rendiment aïllat del 85% (Figura 5).
Síntesi a escala de grams del benzoxazol 4f. Condicions de reacció: 1a (5,0 mmol), 2f (5,0 mmol), 3 (5,0 mmol) i ZrCl4 (5 mol%) es van fer reaccionar en EtOH (25 mL) a 60 °C durant 4 h.
Basant-se en dades bibliogràfiques, s'ha proposat un mecanisme de reacció raonable per a la síntesi de benzoxazoles a partir de catecol, aldehid i acetat d'amoni en presència de catalitzador ZrCl4 (Figura 6). El catecol pot quelar el zirconi coordinant dos grups hidroxil per formar el primer nucli del cicle catalític (I)51. En aquest cas, la fracció semiquinona (II) es pot formar mitjançant tautomerització enol-ceto en el complex I58. El grup carbonil format a l'intermedi (II) reacciona aparentment amb l'acetat d'amoni per formar l'intermedi imina (III) 47. Una altra possibilitat és que la imina (III^), formada per la reacció de l'aldehid amb l'acetat d'amoni, reaccioni amb el grup carbonil per formar l'intermedi imina-fenol (IV) 59,60. Posteriorment, l'intermedi (V) pot patir una ciclització intramolecular40. Finalment, l'intermedi V s'oxida amb oxigen atmosfèric, produint el producte desitjat 4 i alliberant el complex de zirconi per començar el següent cicle61,62.
Tots els reactius i dissolvents es van adquirir a fonts comercials. Tots els productes coneguts es van identificar mitjançant la comparació amb les dades espectrals i els punts de fusió de les mostres analitzades. Els espectres de RMN 1H (400 MHz) i RMN 13C (100 MHz) es van registrar en un instrument Brucker Avance DRX. Els punts de fusió es van determinar en un aparell Büchi B-545 en un capil·lar obert. Totes les reaccions es van controlar mitjançant cromatografia de capa fina (TLC) utilitzant plaques de gel de sílice (Silica gel 60 F254, Merck Chemical Company). L'anàlisi elemental es va realitzar en un microanalitzador PerkinElmer 240-B.
Una solució de catecol (1,0 mmol), aldehid (1,0 mmol), acetat d'amoni (1,0 mmol) i ZrCl4 (5 mol %) en etanol (3,0 mL) es va agitar successivament en un tub obert en un bany d'oli a 60 °C a l'aire durant el temps necessari. El progrés de la reacció es va controlar mitjançant cromatografia de capa fina (TLC). Un cop finalitzada la reacció, la mescla resultant es va refredar a temperatura ambient i l'etanol es va eliminar a pressió reduïda. La mescla de reacció es va diluir amb EtOAc (3 x 5 mL). A continuació, les capes orgàniques combinades es van assecar sobre Na2SO4 anhidre i es van concentrar al buit. Finalment, la mescla crua es va purificar mitjançant cromatografia en columna utilitzant èter de petroli/EtOAc com a eluent per obtenir benzoxazol 4 pur.
En resum, hem desenvolupat un protocol nou, suau i verd per a la síntesi de benzoxazoles mitjançant la formació seqüencial d'enllaços CN i CO en presència d'un catalitzador de zirconi. En les condicions de reacció optimitzades, es van sintetitzar 59 benzoxazoles diferents. Les condicions de reacció són compatibles amb diversos grups funcionals i es van sintetitzar amb èxit diversos nuclis bioactius, cosa que indica el seu alt potencial per a una funcionalització posterior. Per tant, hem desenvolupat una estratègia eficient, senzilla i pràctica per a la producció a gran escala de diversos derivats de benzoxazoles a partir de catecols naturals en condicions verdes utilitzant catalitzadors de baix cost.
Totes les dades obtingudes o analitzades durant aquest estudi s'inclouen en aquest article publicat i els seus fitxers d'informació suplementària.
Nicolaou, Kansas City. Síntesi orgànica: l'art i la ciència de copiar molècules biològiques que es troben a la natura i crear molècules similars al laboratori. Proc. R Soc. A. 470, 2013069 (2014).
Ananikov VP et al. Desenvolupament de nous mètodes de síntesi orgànica selectiva moderna: obtenció de molècules funcionalitzades amb precisió atòmica. Russ Chem. Ed. 83, 885 (2014).
Ganesh, KN, et al. Química verda: fonaments per a un futur sostenible. Organic, Process, Research and Development 25, 1455–1459 (2021).
Yue, Q., et al. Tendències i oportunitats en la síntesi orgànica: estat dels indicadors de recerca global i progrés en precisió, eficiència i química verda. J. Org. Chem. 88, 4031–4035 (2023).
Lee, SJ i Trost, BM Green. Síntesi química. PNAS. 105, 13197–13202 (2008).
Ertan-Bolelli, T., Yildiz, I. i Ozgen-Ozgakar, S. Síntesi, acoblament molecular i avaluació antibacteriana de nous derivats del benzoxazol. Honey. Chem. Res. 25, 553–567 (2016).
Sattar, R., Mukhtar, R., Atif, M., Hasnain, M. i Irfan, A. Transformacions sintètiques i biocribratge de derivats de benzoxazol: una revisió. Journal of Heterocyclic Chemistry 57, 2079–2107 (2020).
Yildiz-Oren, I., Yalcin, I., Aki-Sener, E. i Ukarturk, N. Síntesi i relacions estructura-activitat de nous derivats de benzoxazol polisubstituïts amb activitat antimicrobiana. European Journal of Medicinal Chemistry 39, 291–298 (2004).
Akbay, A., Oren, I., Temiz-Arpaci, O., Aki-Sener, E. i Yalcin, I. Síntesi d'alguns derivats de benzoxazol, benzimidazol, benzotiazol i oxazolo(4,5-b)piridina substituïts en posició 2,5,6 i la seva activitat inhibidora contra la transcriptasa inversa del VIH-1. Arzneimittel-Forschung/Drug Res. 53, 266–271 (2003).
Osmanieh, D. et al. Síntesi d'alguns nous derivats del benzoxazol i estudi de la seva activitat anticancerígena. European Journal of Medicinal Chemistry 210, 112979 (2021).
Rida, SM, et al. S'han sintetitzat alguns nous derivats del benzoxazol com a agents anticancerígens, anti-VIH-1 i antibacterians. European Journal of Medicinal Chemistry 40, 949–959 (2005).
Demmer, KS i Bunch, L. Aplicació de benzoxazoles i oxazolopiridines en la recerca en química medicinal. European Journal of Medicinal Chemistry 97, 778–785 (2015).
Paderni, D., et al. Un nou quimiosensor macrocíclic fluorescent basat en benzoxazolil per a la detecció òptica de Zn2+ i Cd2+. Chemical Sensors 10, 188 (2022).
Zou Yan et al. Progrés en l'estudi dels derivats del benzotiazol i del benzoxazol en el desenvolupament de pesticides. Int. J Mol. Sci. 24, 10807 (2023).
Wu, Y. et al. Dos complexos de Cu(I) construïts amb diferents lligands benzoxazolics N-heterocíclics: síntesi, estructura i propietats de fluorescència. J. Mol. Struct. 1191, 95–100 (2019).
Walker, KL, Dornan, LM, Zare, RN, Weymouth, RM i Muldoon, MJ. Mecanisme de l'oxidació catalítica de l'estirè per peròxid d'hidrogen en presència de complexos catiònics de pal·ladi(II). Journal of the American Chemical Society 139, 12495–12503 (2017).
Agag, T., Liu, J., Graf, R., Spiess, HW i Ishida, H. Resines de benzoxazol: una nova classe de polímers termoestables derivats de resines de benzoxazina intel·ligents. Macromolecule, Rev. 45, 8991–8997 (2012).
Basak, S., Dutta, S. i Maiti, D. Síntesi d'1,3-benzoxazoles funcionalitzats amb C2 mitjançant un mètode d'activació C–H catalitzat per metalls de transició. Chemistry – A European Journal 27, 10533–10557 (2021).
Singh, S., et al. Progrés recent en el desenvolupament de compostos farmacològicament actius que contenen esquelets de benzoxazol. Asian Journal of Organic Chemistry 4, 1338–1361 (2015).
Wong, XK i Yeung, KY. Revisió de patents sobre l'estat actual de desenvolupament del fàrmac benzoxazol. KhimMedKhim. 16, 3237–3262 (2021).
Ovenden, SPB, et al. Benzoxazoles sesquiterpenoides i quinones sesquiterpenoides de l'esponja marina Dactylospongia elegans. J. Nat. Proc. 74, 65–68 (2011).
Kusumi, T., Ooi, T., Wülchli, MR i Kakisawa, H. Estructures dels nous antibiòtics boxazomicines a, B i CJ Am. Chem. Soc. 110, 2954–2958 (1988).
Cheney, ML, DeMarco, PW, Jones, ND i Occolowitz, JL Estructura de l'ionòfor catiònic divalent A23187. Journal of the American Chemical Society 96, 1932–1933 (1974).
Park, J., et al. Tafamidis: un estabilitzador de transtiretina de primera classe per al tractament de la cardiomiopatia amiloide per transtiretina. Annals of Pharmacotherapy 54, 470–477 (2020).
Sivalingam, P., Hong, K., Pote, J. i Prabakar, K. Streptomyces en condicions ambientals extremes: una font potencial de nous fàrmacs antimicrobians i anticancerígens? International Journal of Microbiology, 2019, 5283948 (2019).
Pal, S., Manjunath, B., Gorai, S. i Sasmal, S. Alcaloides benzoxazòlics: presència, química i biologia. *Chemistry and Biology of Alcaloids* 79, 71–137 (2018).
Shafik, Z., et al. Unió biònica sota l'aigua i eliminació d'adhesius a demanda. Applied Chemistry 124, 4408–4411 (2012).
Lee, H., Dellatore, SM, Miller, VM i Messersmith, PB Química superficial inspirada en els musclos per a recobriments multifuncionals. Science 318, 420–426 (2007).
Nasibipour, M., Safai, E., Wrzeszcz, G., i Wojtczak, A. Ajust del potencial redox i l'activitat catalítica d'un nou complex de Cu(II) utilitzant O-iminobenzosemiquinona com a lligand d'emmagatzematge d'electrons. Nov. Russ. Chemistry, 44, 4426–4439 (2020).
D'Aquila, PS, Collu, M., Jessa, GL i Serra, G. El paper de la dopamina en el mecanisme d'acció dels antidepressius. European Journal of Pharmacology 405, 365–373 (2000).